BEHÇET HASTALIĞI VE KOMPLEKS AFTOZİS
Behçet hastalığı oral veya genital aft, artrit, kutanöz lezyonlar, oküler, gastrointestinal ve nörolojik bulgularla karakterize kronik multisistem hastalıktır. İlk kez rekürren oral aftöz ülserler, genital ülserler ve hipopyonlu üveitis olarak Türk dermatolog Hulusi Behçet tarafından 1937’de tanımlanmıştır. Behçet hastalığının tanısı, "O’Duffy and Goldstein" ve "International Study Group" tarafından saptanmış klinik kritelere göre konur. Kompleks aftozis, Jorizzo ve arkadaşları tarafından, sistemik bulguların yokluğunda varolan üç veya daha çok sayıda oral veya oral ve genital aftlar olarak tanımlanmıştır. Bu hastaların, Behçet hastalığı olanlardan ayrımı yapılmalıdır.
Epidemiyoloji
Behçet hastalığının Orta Doğu ve Japonya’da görülme oranı yaklaşık 1/1000’dir. Hastalık Kuzey Avrupa’da, Birleşik Devletler ve Birleşik Krallıklar’da belirgin az sıklıktadır. Ortalama başlangıç yaşı 20-40 arasındadır. Çocuklarda ve yaşlılarda nadirdir. Behçet hastalığı siyahlarda sık değildir, ancak etkilenirlerse mukokutanöz özelliklere sahip çok sayıda lezyon olma eğilimindedirler. Bazı ailesel vakalar bildirilmiştir, ancak kalıtımın paterni belli değildir.
Kompleks aftozisli hastalar, intervalleri günler ve aylar arasında değişen, tekrarlayan bir veya daha fazla ağrılı oral ülserlerle tanımlanan RAS (rekürren aftöz stomatit) alt grubudur. RAS’li hastaların prevalansı %5’ten % 66’ya kadar değişir. Başlangıç çocukluk çağı ve adölesanlarda meydana gelebilir ve bazı hastalarda ilerleyen yaşlarda sıklığı azalır.
Tanı ve Hasta Değerlendirmesi
Patognomonik laboratuvar testlerinin veya histolojik bulguların yokluğu Behçet hastalığının tanısının klinik kriterler kullanılarak yapılmasını gerektirir. O’Duffy ve Goldstein tanı için rekürren oral veya genital aft ve buna eşlik eden iki ek sistemik bulguyu, inkomplet formun tanısı için sadece bir sistemik bulguyu gerektirir. İnflamatuvar barsak hastalıkları, SLE, Reiter’s sendromu ve herpetik enfeksiyonlarda aftöz lezyonlar ve romatolojik bulgularla kendini gösterebilmektedir, bu nedenle Behçet hastalığı tanısından önce bu tanılar ekarte edilmelidir. Uluslararası Çalışma Grubunun 1990 yılında yayınlanan Behçet hastalığının tanısını saptamada kullanılan kriterleri, pozitif paterji testini de içermektedir. Paterji, kutanöz travmadan 24 saat sonra püstüler lezyonların ortaya çıkışıdır ve bazı çalışmalarda kullanışlı bir tanı kriteri olarak bulunmuştur. Bununla birlikte Davies, Fordham, and Dirwan Behçet hastası 19 İngiliz hastanın sadece birinde paterji pozitifliği saptamıştır. Genç yetişkinlerde akne benzeri deri lezyonları yaygın olması, tanıda göz önünde bulundurulmalıdır. Paterji bölgesinin klinik değerlendirmesi yerine, histamin enjekte edilen bölgenin histopatolojik incelemeside önerilmektedir.
Çeşitli laboratuar testleri çalışılmıştır fakat hiçbiri Behçet hastalığı için spesifik bulunmamıştır. Lökositoz, sedimentasyon artışı, IgG, IgA, IgM, CRP ve alfa-2 globulin yüksekliği hastalığın eksezerbasyonu sırasında saptanmıştır. Nörolojik bulguları olan hastalarda serebrospinal sıvıda protein ve hücre sayısında artma görülebilir.
Kompleks aftozis B1, B2, B6, B12, folat, demir, çinko ek...liklerinde görülebilir ve replasman tedavilerine yanıt verir. Aftozisle ilişki gösteren diğer hematolojik anormallikler, ...lik nötropeni ve agranulositozdur. Hastalık GCSF (granülosit koloni stimulan faktör) ile tedavi edilebilir. İnek sütü, gluten, renklendiriciler ve koruyucular gibi çeşitli yiyeceklere karşı allerji, rekürren aftozisli hastaların lezyonlarının patogenezinde suçlanmaktadır. Sigara içmenin oral ülserasyonlara karşı koruyucu etkisinin olduğu düşünülmaktedir. Sigara içmenin, artmış keratinizasyon vasıtasıyla mukoprotektif etkisinin olabileceğini ileri sürülmektedir. Menstrüel ...lus ve stresle ilgisi tartışmalıdır. Nonsteroid antiinflamatuar kullanımı RAS ile ilişkilidir. Diş macunlarında kullanılan sodyum lauril sülfat oral ülserasyonların ortaya çıkışını artırabilir.
Kompleks aftozisli hastalar başlangıçta HSV kültürleri veya PCR ile değerlendirilmelidir. Temel laboratuvar testleri serum vitamin B12, folat ve demir seviyeleri, tam kan sayımını içerir. Rutin idrar analizi, Behçet hastalığı’nda sık olmayan renal disfonksiyonu saptamada, proteinüri ve mikoskopik hematüriyi tesbit edebilir. Dapson tedavisini gerektiren hastalarda, ilaçların indüklediği hemoliz riski altında olanların saptanması için G6PD seviyesi bakılmalıdır.
Sistemlerin tam bir gözden geçirilmesi, artralji, oküler, gastrointestinal sistem ve nörolojik semptomların değerlendirmesi zorunludur. Pozitif bulgular, oftalmolojistler, gastroenterologlar veya nörologlar tarafından ileri bir değerlendirme yapılmasını gerektirebilir. X-Ray muayenesi, spesifik eklem şikayetleri olan hastalarda eroziv artriti dışlamak için kullanışlı olabilir. Otoimmün hastalık ailesel öyküsü olan hastalarda, özellikle Reiter Sendromu ve inflamatuar barsak hastalığının değerlendirilmesi için HLA B27 testine ihtiyaç duyulabilir. Behçet hastalığı’nın kutanöz manifestasyonlarının identifikasyonu için uygun lezyonlardan biyopsi yapılmasını içeren tam bir deri muayenesi tüm hastalara yapılmalıdır. Üç haftadan fazla sebat eden aftlar, liken planus, eritema multiforme, büllöz pemfigoid, pemfigus vulgaris gibi oral kavite hastalıklarının yönetimi için biyopsi gerekebilir.
Patogenez
Kompleks aftozis ve Behçet hastalığı arasındaki en önemli fark dolanan antikorların varlığı ve artmış nötrofil migrasyonudur. Kompleks aftozis ve Behçet hastalığının her ikisinin de inatçı doğası ve tedaviye yanıtın iyi olmaması nedenleri tanımlamayı zorlaştırır.
Genetik
Büyük Britanya, Kore, Japonya ve Orta Doğudaki hastalarla yapılan çeşitli çalışmalar Behçet hastalığı ile HLA B51 arasında önemli bir ilişkiyi göstermiştir. Reiter sendromu ve inflamatuar barsak hastalıkları spektrumu ile asosiye olan HLA B27 antijeni ile Behçet hastalığı arasında bağlantı yoktur. HLA DR1 ve HLA DQW1 pozitifliği, Behçet hastalığı başlangıcına karşı direnç gösterir.
İnfeksiyöz Nedenler
Behçet hastalığının patogenezinde infeksiyöz ajanlar suçlanmakta fakat hiçbiri Behçet hastalığında izole edilememiştir. HSV tip1’in homolog DNA’sı, Behçet hastalığı olan hastaların periferik kan lenfositlerinin nükleusundan izole edilmiştir. A...lovire yanıt veren Behçet hastalığı olan hastalar rapor edilmiştir. Buna karşın diğer hastalar a...lovirden fayda görmemiştir. Yakın zamanlarda tükrükten HSV DNA’sı için yapılan PCR testi Behçet hastalığı olanlarda, aktif oral ülserasyonu olanlar ve olmayanlar arasında farklılık olmadığını göstermiştir. Bir diğer çalışmada RAS’li yirmi bir hastanın ülserlerinden alınan biyopsi örneklerinden altısında HSV 6 tesbit edilmiştir, bununla beraber VZV veya CMV izole edilememiştir. Diğer viral etyolojileri izah etme girişimi tutarlı değildir.
Japon araştırmacılar tarafından Behçet hastalığı ile Streptococcus spp arasındaki ilişki araştırılmıştır. Çalışmalar göstermiştir ki Behçet hastalıklı hastalarda Streptococcus spp'a bağlı tonsillit ve dental tanşıyıcılık insidansı yüksektir. Dental girişimler, streptokokkal antijenlerle deri testinden sonra Behçet hastalığının semptomları artar. Diğer çalışmalarda, Behçet hastalarının aftlarının histopatolojik muayenesinde, inflamasyon bölgesinde streptokokkal antijenlerinin birikimi ve nötrofil ve T lenfositi içeren inflamatuvar infiltrasyon ortaya çıkmıştır. Streptococcus sanguis Behçet hastalarının oral florasında yüksek konsantrasyonda saptanmış ve rekürren afta neden olacağı düşünülmüştür. Muhtemel mekanizması kemiluminesans ile ölçümde yüksek bulunan nötrofil aktivasyonudur.
İmmün Regülasyon
Romatoid artrit (RA), sistemik lupus eritematosus (SLE) ve Sjögren sendromunda daha önce gösterildiği gibi, Behçet hastalarında eksojen IL-2'nin T hücre aktivasyonunu artırdığı gösterilmiştir. IL-2'yi inhibe eden çözünür IL-2 reseptörü, juvenil RA, SLE, RA'teki gibi Behçet hastalarında da yükselmiştir. CD8 antijen bir insan süpresör/sitotok... T hücre markırıdır. RA ve SLE gibi otoimmün hastalıklar, renal transplantasyonlu hastalar ve Behçet hastalığında artmıştır. Behçet hastalarında vaskülitin immünolojik mekanizmasında, CD8 antijeni ve çözünür IL-2 reseptör düzeyi artmıştır.
TNF, akut ve kronik inflamatuvar hastalıklarda bulunabilen, lenfositler ve retiküloendotelyal hücrelerden salınan bir sitokindir. Behçet hastalığında seviyesi artmış olmasına rağmen, hastalığın aktivitesini önceden bildirmez. Monositler ve doku makrofajları tarafından salınan IL-1, infeksiyöz ve inflamatuvar hastalıklara konağın cevabında, önemli bir immünolojik mediatördür. T hücre aktivasyonu ile üretilir ve sinir sistemini ile etkileşerek ateş oluşumu sağlar. Bir çalışmada, IL-1 seviyesi 24 Behçet hastası gurubunda, kontrol gurubundan yüksek bulunmuştur. Bu nedenle, IL-1 Behçet hastalarının inflamatuvar cevabında anahtar rol oynamaktadır.
CD4 hücrelerinin IL-2 üretiminin, aktif üveoretiniti olan hastalarda, inaktif hastalardan yüksek olduğu saptanmıştır. Oküler hastalık patogenezinde Th1 tutulumu olduğu bildirilmiştir.
Kabakulak ve pürifiye protein deriveleri ile test yapılan Behçet hastalarında bozulmamış hücre aracılıklı immünite gösterilmiştir. Diğer yandan, çalışmalar total T hücre sayısı ve Th/Ts oranında azalma olduğunu tespit etmiştir ve diğer çalışmalar Behçet hastalarında NK aktivasyonunda azalma ve anormal B hücre fonksiyonu göstermiştir.
Effektör Mekanizmalar
Kwon, Kim ve Kim, daha önce tanımlanan oranlara benzer olarak, Behçet hastalarının %48'inde kontrol gurubundan daha yüksek sirkülasyonda immün kompleks bulunduğunu göstermiştir. Sirkülasyonda immün kompleks aracılıklı zararlanma ile birlikte nötrofil migrasyonu Behçet hastalığının mukokutanöz ve sistemik etkilerinin patogenezinde rol oynamaktadır. Sirkülasyondaki immün kompleksler Behçet hastalığının sistemik lezyonları ve mukokutanz püstüler lezyonlarına sebep olan nötrofilik vaskülite neden olur. Bazı invitro çalışmalar, oral talidomidin nötrofil kemotaksisini inhibe ettiği gösterilmiştir, fakat bu küçük bir Behçet hastası gurubunda bulunmuştur. Aynı zamanda çalışmalar göstermiştir ki, kompleks aftözis de, Behçet hastalığında görüldüğü gibi, sadece sirkülasyonda artmış immün kompleks veya nötrofil migrasyonunda artma bulunmamaktadır.
KLİNİK ÖZELLİKLER
Aft
Oral veya genital aft Behçet hastalığının tanısı için gerekli bir özelliktir ve sıklıkla başlangıç bulgusudur. Bu aftlar kompleks aftta görülenlere benzer. Oral ülserasyonun en yaygın tutulum bölgesi, Reither'de damak, tonsil ve farinks olmasına karşın, aflarda en sık yerleşim yeri bukkal mukoza, diş eti, dil, dudak ve farinkstir. Oral ülserasyonlar Behçet hastalığında tipik olarak ağrılıdır. 1-3 cm çapında, yüzeyel veya derin ve fibröz sarı tabana sahiptir. Hastalar, 1-4 hafta devam eden tek veya çok sayıda ülserasyona sahiptir. Ülserler, toplu iğne başı büyüklüğündeki lezyonların birleşerek küme oluşturmasıyla herpetiform olabilir. Behçet hastalığının aftları ve kompleks aftlar tipik, tükrük bezleri çevresinde dev nekrotizan ülserlerle karekterize Sutton ülserinden farklı olarak, skarsız iyileşir.
Genital aftlar genellikle skrotum veya vulvada oluşur ve ağrılı olabilir veya kadın hastalarda asemptomatik oluşabilir. Klinik seyirleri ve görünümü oral aftlara benzer fakat sıklıkla rekürren olmazlar ve skar bırakma eğilimindedir. Oral ve özellikle genital ülserlerin başlangıç prezentasyonunda, herpes simpleks ayırıcı tanıda düşünülmeli ve PCR veya kültürle dışlanmalıdır.
Kutanöz Lezyonlar
Behçet hastalığında eritema nodozum benzeri lezyonlar, papülopüstüler erüpsiyonlar, abseler, pyoderma gangrenozum benzeri lezyonlar, nekrotizan vaskülitin palpabl purpurik lezyonları ve deri injeksiyonuna reaktiviteyi (paterji) içeren çeşitli kutanöz lezyonlar tanımlanmıştır. Behçet hastalığı tanısında Sweet sendromu benzeri lezyonlar oluşabilmektedir. Behçet hastalığında görülen eritema nodosum benzeri lezyonların histopatolojik özelliği dermis içerisinde ve subkutan dokuda nötrofilik vasküler reaksiyon veya vasküliti, lenfohistiyositik septal ve lobuler panniküliti, granülamatöz panniküliti ve perivasküler lenfosit dermal inflamasyonu içerir.
İnternasyonel Çalışma Grubu ve Behçet hastalığı için Japonya Araştırma Komitesi folliküler akneiform lezyonları Behçet hastalığının diagnostik deri belirtilerinden biri olarak tanımlamıştır. Akneiform ve follikülit benzeri lezyonlar nonspesifik, özellikle adolesanda gözlenebildiği için bir çok otör bu bulgunun dahil edilmemesini önerir.
Göz Tutulumu
Behçet hastalarında göz tutulumunun sıklığı %70-85 arası olarak rapor edilmiştir. En yaygın oftalmolojik belirtileri posterior üveit, konjuktivit, korneal ülserasyon, papil ödem ve arterittir. Behçet hastalığının en kla... göstergesi olan posterior üveit körlüğün en sık nedenidir. Posterior üveit arteriyel ve venöz oklüzyonla beraber şiddetli vaskülitle karakterizedir. Behçet orijinal olarak körlük nedeni hipopyon (gözün anterior kamerasında püy) olarak tanımlanmışsa da günümüzde bu bulgu çok seyrektir. Behçet hastalığının sekonder komplikasyonları katarakt, glokom, iris ve retinanın neovaskülarizasyonunudur. Behçet hastalıklı birçok hastada papil ödemi bir başlangıç belirtisi olarak rapor edilmiştir ve buna da genellikle benign intrakranial hipertansiyon veya retinal vaskülit neden olmaktadır. Behçet hastalığında üveit uzun dönem görsel prognozun kötü olması ile ilişkilidir. Teşhisten sonraki birkaç yıl içerisinde göz belirtisi olmayanların göz tutulumu olmayacağını ancak göz hastalığı olanlarda 2 yıl içerisinde anterior ve posterior segmentin ikisinin de tutulacağını bildirilmektedir.
Behçet hastalıklı birçok hasta üç tanımlanmış görme kaybı paterni ile bilateral göz tutulumu gösterirler:
Yavaş progresyon gösteren sinsi görme kaybı
Parsiyal düzelme ile beraber progresif görme kaybı
Hızlı irreversable unilateral görme kaybı ile beraber diğer gözün kısa süre içerisinde kaybı
Floresan anjiografiyle beraber fundoskopik muayenede vaskülitle beraber vasküler sızıntıyı, kapiller dilatasyon bölgesini, sekonder retinal telenjiektazileri ve retinanın derin nekroz ile sonuçlanan okluziv vaskülit gibi retinal bulgular saptanabilir. Retinal vasküler komplikasyon ve antikardiyolipin seviyelerinin artması arasında bir ilişki bulunmamıştır.
Nörolojik Bulgular
Behçet hastalığında nörolojik belirtiler başağrısı, meningoensefalit, nöbet, serebral venöz tromboz, kranial sinir felçleri, serebellar ataksi, hemipleji ve benign intrakranial hipertansiyonu içerir. Bu belirtiler Behçet hastalığının başlangıcından itibaren 1 ile 10 yıl arasında gözlenebilir. Behçet hastalarında intrakranial hemoraji ve serebral anevrizma tanımlanmıştır ve bunlar da mortalite nedeni olabilir. MRI serebral venöz trombozun teşhisinde ve serebral vaskülitin progresyonunu gözlemek için kullanışlı noninvaziv bir metoddur. Behçet hastalarının %50’sinde migren benzeri baş ağrıları rapor edilmiştir. Behçet hastalıklı 72 vakada yapılan bir çalışmada, yaş ve cinsiyet eşleştirmeli kontrollere oranla %27 duyma kaybı saptanmıştır. Behçet hastaların %86’sında teşhisten sonra aynı zamanda p...osomatik hastalık ve depresyon gözlenmektedir.
Artrit
Behçet hastaların %50'sinde noneroziv ve inflamatuar tip artrit mevcuttur. Daha küçük eklemler de etkilenebilmesine rağmen en çok dizler ve bilekler tutulur. Artrit tipik olarak hastaların büyük çoğunluğunda oligoartikülerdir. Bazı hastaların küçük eklemlerinde yıkıcı ve deforme edici artrit gözlenir. Behçet hastalığı olan 331 Türk hastanın %10’nunda ankilozan spondilit ve %34’ünde sakroiliit saptanmıştır. Birçok çalışma ise Behçet hastalarındaki sakroileit ile normal populasyondaki salroileit prevelansı arasında bir fark görülmediğini belirtilmektedir. HLA B27 pozitif sakroileitli hastaların Reiter/inflamatuar barsak hastalığı spektrumu içerisine dahil edilmesi gerektiğine inanılmaktadır. Bu hastalarda aft ve püstüler vaskülit yerine aksiyal eroziv artrit ve psoriasiform mukokutanöz lezyonlar vardır. Barsak by-pass veya Bilroth II ameliyatı geçirenler Behçet hastalığı ile beraber püstüler vaskülite benzer dermatosis-artrit sendromuna sahip olabilirler.
Gastrointestinal Tutulum
Behçet hastalığında gastrointestinal tutulum özefagusu da içeren gastrointestinal alanda ülserasyonla karakterizedir ve en sık olarak da terminal ileum ve çekum tutulur. Bu ülserler oval ve derin aynı zamanda çift kontrast baryumla gözlendiğinde büyük olma eğilimindedir. %39 kadar hasta apendisit, peptik ülser veya peritonit ile karışan şiddetli ağrı, diyare veya şişkinlikten şikayet edebilir. Aftların perforasyon ile sonuçlanması operasyon gerektirebilir fakat diğer bölgelerde tekrarlayan ülserasyonlardan dolayı sınırlı yararlı etkisi vardır. Behçet hastalığının tanısı için, birçok araştırmacı tarafından HLA B27 spektrumunun bir parçası olduğu inanılan inflamatuar barsak hastalığının dışlanmasına ihtiyaç duyulur.
Dört yüz doksan üç Behçet hastasını içeren büyük bir çalışmada hepatik ven trombozu ile karakterize Budd-Chiari sendromu bulunmuştur. Budd-Chiari sendromunun kötü prognoz ile ilişkili olduğu ve inferior vena kava trombozu ile beraber olduğunda bu hastalarda surveyi azaltan en önemli belirti olduğu saptanmıştır.
Kardiyovasküler Belirtiler
Behçet hastalığında görülen kardiyovasküler bulgular myokard infarktüsü, perikardit, endokardit ve aortik ve mitral regürjitasyonu içeren kapak anormalliklerini içerir. Ventriküllerin endomyokardiyal fibrozisi Behçet hastalığının vaskülitinin diğer bir sekelidir ve intraventriküler tromboz ile komplike olabilir. Vasküler tutulumun mekanizması arteriyel, venöz tromboz ve anevrizma formasyonunu içerir. Venöz oklüzyonlar arteriyelden daha ... ve sıklıkla süperiyor ve inferiyor vena kavaları tutar. Portal ven trombozu sonucu oluşan portal hipertansiyonun Behçet hastalığı ile ilişkisi gösrerilmiştir. Arteryel anevrizmalar, arteryel trombozdan daha sık görülür. Aort en sık tutulan bölgedir ayrıca pulmoner, femoral, subklaviyan, popliteal ve ana karotislerde tutulabilir.
Arteryel lezyonların histolojik muayenesinde media tabakasının kalınlaşması ile vazo vazorumlarda vaskülit ve anevrizma oluşması ile sonuçlanan elastik liflerin yarılması saptanır. Vaskülit bulguları kortikosteroid tedavisi ile düzelmektedir.
Genç hastalarda Behçet hastalığının fetal vakaları, çıkan aortada meydana gelen psödoanevrizmalardan dolayı oluşan masif hemoptiziden kaynaklanmaktadır. Behçet hastalığı bulunan otuz hastalı çalışmada, kontrollerle karşılaştırıldığında serbest protein S seviyesi ve protein S aktivitesinde belirgin azalma saptanmıştır. Antifosfolipid antikorlarının fonksiyonu açık değildir. Çalışmalar trombozun varlığının Behçet hastalıklı hastalarda tarif edilen artmış antikardiolipin düzeyleri ile korele olmadığını göstermektedir.
Pulmoner Tutulum
Behçet hastalığında pulmoner tutulum nadirdir ancak en sık görülen bulgular trakeobronşial ülserasyon, plörezi, emboli, pulmoner arteryal anevrizma, pnömoni ile parankimal değişiklikler ve fibrozisi içerir. Pulmoner arter anevrizma rüptürü ve süperiyor vena kava trombozundan kaynaklana hemoptizi bildirilmiştir. Göğsün direkt grafisinde bazen perihiler opasite olarak görülen anevrizmanın tanısında bilgisayarlı tomografiyle inceleme faydalı olabilir. Pulmoner lezyonların patogenezinin, küçük ve büyük damarları etkileyen, immün kompleks vaskülitine bağlı oluştuğu düşünülmüştür.
Böbrek Tutulumu
Behçet hastalığı ile ilişkili glomerulonefrit bildirilmiştir. Behçet hastalığı olan 11 hastanın 10’unda böbrek biyopsisi fonksiyonel renal anormallik olmaksızın fokal veya diffüz glomeruler anormallikler gösterilmiştir. Proteinüri veya mikroskopik hematüri normal renal fonksiyonu olan hastalarda bildirilmiştir. Behçet hastalığı ve IgA nefropatisi aynı anda bulunan bir hasta tanımlanmıştır. Vaskülit ilişkili antinötrofil sitoplazmik antikor ve böbrek yetmezliği Behçet hastalıklı bir hastada bildirilmiştir. Behçet hastalıklı bazı hastalar renal komplikasyonlar oluşturan amiloidozise sahip olabilir.
Pediatrik ve Neonatal Behçet Hastalığı
Neonatal Behçet hastalığı olan birkaç vaka bildirilmiştir. Bu vakaların hepsinin anneleri Behçet hastalığından etkilenmiştir. Doğumda infantlar, periungual dağılımlı nekrotik deri ülserasyonları ve püstüller ile birlikte oral ülserasyon veya genital ülserasyonlara sahiptir. Tüm bebeklerde hastalık 6 haftadan sonra lezyonların temizlenmesi ile kendini sınırlamıştır. Son yıllarda kanlı ishal, solunum arresti ve stridora sebep olan ciddi orogenital ülserasyonlu bir infant rapor edilmiştir, infant sistemik kortikosteroid tedavisine cevap vererek 8 haftada tamamen düzelmiştir.
Ciddi intrauterin büyüme geriliği bulunan bir vaka bildirilmiştir. Behçet hastalığı bulunan hastaların gebelik sırasında, intrauterin büyüme geriliği yönünden, yakın takibi önerilmekle birlikte, komplikasyon açısından, kontrollerle karşılaştırıldığında belirgin değişiklik gösterilmemiştir.
Çocukluk çağı başlangıçlı Behçet hastalığında görülen en sık bulgular oral ve genital ülserler, kutanöz lezyonlar, artrit ve üveittir. Erken tanı koymak sıklıkla meydan gelen nörolojik, oküler ve vasküler komplikasyonları önlemektedir.
Histopatoloji
Behçet hastalığının histopatolojisi vaskülit ve tromboz ile karakterizedir. Vaskülit nötrofillerin karyoreksisi, eritrosit ekstravazasyonu ve postkapiller venüllerin fibrinoid nekrozu ile lökositoklastik vaskülit veya nötrofilik infiltrat ile çevrili fibrinoid nekrozlu, nükleer kalıntılar ve eritrosit ekstravasasyonu olmayan düşük derecede nötrofilik vasküler reaksiyon şeklinde olabilir. Son yıllarda yapılan klinikopatolojik analizlerde, baskın histopatolojik bulgunun nötrofilik vasküler reaksiyon oduğu doğrulamıştır. Lenfositik örnekler eski lezyonlarda saptanmaktadır. Paterji lezyonlarının histopatolojik incelemesinde lökositoklastik vaskülit veya Sweet sendromunda görülüğü gibi nötrofilik vasküler reaksiyon gösterir. Bu histopatolojik bulgular Behçet hastalığının patogenezinde yer alan immün kompleks aracılı vaskülit teorisini doğrular.
Prognoz
Behçet hastalığının prognozunu değerlendirmek, ...lik kronik natüründen dolayı, zordur. Başlangıç bulguları oral ülser, genital ülser, artrit ve kutanöz lezyonları içerir. Nörolojik ve oküler tutulum başlangıçtan aylar yıllar sonra ortaya çıkar. Kompleks aftı bulunan hastalar Behçet hastalığı başlangıcı açısından yakından takip edilmeli ve sistemik tutulum açısından araştırılmalıdır. Mortalite nispeten düşüktür ancak meydana geldiğinde sıklıkla pulmoner, merkezi sinir sistemi kanamları ve barsak perforasyonları ile ilişkilidir. Morbidite yüksektir, özellikle körlüğe yol açabilen oküler tutulum yüksektir. Ciddi oral ve genital ülserasyonlar hem kompleks aftta hem de Behçet hastalığında hastaların hayatını güçleştirici bir faktör olmaktadır. Tedavinin amacı ciddi hastalık durumunda uygun immunosüpresif tedavi ile sistemik komplikasyonların azaltılmasıdır.
Tedavi
Kompeks aftlar ve mukokutanöz bulgular
Topikal ve intralezyoner kortikosteroidler oral ve genital aftların tedavisinde kullanılmaktadır. İntralezyonel triamsinolon 5 mg/ml ciddi ülserlerde tedaviye yardımcı olabilir. Sıvı lidokainin aftlara uygulanması oral alımı sırasında ağrıyı azaltır. Klorheksidin glukonat içeren gargaralar rekürren oral ülserasyonlarda ağrıyı azaltabilir. Amlexanox (%5) hem ülserin iyileşmesini hem de ilişkili ağrının azalmasını sağlamaktadır. Antibakteriyel ve antikemotaktik etkileriyle oral tetra...linler, oral ülserasyonların tedavisinde, birkaç dekaddır kullanılmaktadır.
Oral kolşisinin (günde 3 kez 0.6mg) oral ülserin sıklığını, büyüklüğünü ve süresini %50 azalttığı saptanmıştır. Oral kolşisinin kutanöz belirtilerinde tedavisinde yardımcı olabileceği gösterilmiştir. Buna rağmen bir çift kör çalışmada etkinliği şüpheli bulunmuştur.
Dapsonun (100mg/gün), Behçet hastalığının tedavisinde farklı etkileri vardır, muhtemel antinötrofilik etkileri ile birlikte tam olarak etki mekanizması bilinmemektedir.
Kompleks aft veya mukokutanöz belirtileri olan Behçet hastalarının çoğu topikal clobetasol uygulanması ve günde 3 kez 0.6 mg oral kolşisin uygulanması ile tedaviye cevap verir. Oral dapson kutanöz belirtileri ve dirençli aftı olanlarda seçilebilir. Kolşisin gastrointestinal yan etkilere bağlı yakınmalara (bulantı, kusma, ishal) neden olduğunda, dozu günde 1 veya 2 kez 0.6 mg’a düşürülebilir.
Şiddetli mukokutanöz hastalık
Oral talidomidin, şiddetli kompleks aftlar ve Behçet hastalarında, nispeten güvenli ve etkili tedavi sağladığı birkaç çalışmada gösterilmiştir. Behçet hastalığındaki mekanizmasının dolaşan immünkompleksler ve nötrofil kaynaklı sitotoksisiteyi düzenlenmesine bağlı olduğu düşünülmektedir. Teratojenite kaygısına rağmen, talidomid Behçet hastalığının tedavisinde kullanılmaktadır. Bütün hastalarda, periferal motor nörotoksisitesi açısından, 6 ayda bir sinir iletim çalışmaları yapılmalıdır.
Rekürren oral ve genital ülserasyonu olan 59 hasta ile yapılan retrospektif bir çalışmada, Behçet hastaların 23'ünde 200 mg/gün oral talidomid ile tedaviden sonra belirgin düzelme görülmüştür. Semptomatik nöropati insidansının %13.5 olduğu bildirilmiştir.
Mukokutanöz tutulumu olan doksan altı Behçet hastalıklı kadında yapılan yeni bir çift kör plasebo kontrollü çalışmada 300 mg/gün ile 100 mg/gün talidomidin eşit etkinlikte olduğu rapor edilmiştir. Önemli yan etkileri sedasyon, eritema nodozum benzeri lezyonlarda kötüleşme ve polinöropatidir. Talidomid tedavisi ile Behçet hastalığının neden olduğu ileokolik ülserasyonun hızla gerilediği bildirilmiştir.
Karaciğer hastalığı olmayan şiddetli mukokutanöz tutulumu olan hastalarda düşük doz oral metatreksat (7.5-20 mg/hafta) etkili olabilir. Bu hastalar siroz ve böbrek yetmezliği açısından takip edilmelidir.
Subkutan INFα-2a ile (haftada 3 kez 3-12 milyon όnite) aft, püstüler vaskülit ve artritte belirgin azalma olduğu bildirilmiştir. Yan etkileri grip benzeri semptomlar, p...oz, psoriazis ve hipertiroidizmdir.
Şiddetli ve oküler hastalık
Konservatif tedaviye yanıtsız şiddetli hastalarda immünsüpresif ajanlar tercih edilmelidir. Sistemik kortikosteroidler Behçet hastalığının tüm belirtilerinin tedavisinde kullanılabilir, fakat göz, nörolojik veya diğer sistemik komplikasyonlarını önlemez. Akut alevlenmeler yüksek doz 1 mg/kg/gün prednizona iyi cevap verir.
Azotiopürin 1-2 mg/kg/gün dozunda göz ve sistemik tutulumun tedavisinde etkili olabilir. Hematolojik toksisite yönünden takip edilmelidir. Erken verildiğinde göz komplikasyonlarını önleyebilir. Oral klorombusilde başarıyla kullanılmasına rağmen kromozomal hasar ve infertilite riskini gözönünde bulundurmalıdır.
...losporin tedavisinin Behçet hastalığında önemli yararları olduğu gösterilmiştir. ...losporin ile yapılan bir çalışmada, tedaviden sonra mukokütanöz belirtilerde belirgin düzelmeyi göstermiştir. Oral ...losporin (10 mg/gün) alan 7 hastanın aft, artraji ve göz semptomlarda düzelme olduğu rapor edilmiştir.
Kolşisinle karşılaştırıldığında ...losporin tedavisinin oküler belirtileri azalttığı gösterilmiştir. Şiddetli oküler hastalığı olanlarda tek başına yüksek doz ...losporine bağlı nefrotoksisiteyi azaltmak için düşük doz ...losporin ve oral kortikosteroid kombinasyonu önerilmektedir. Üveitte azotiopürin, kortikosteroid ve ...losporin kombinasyonları ile %66 oranında remisyon sağlanır. ...losporine bağlı nefrotoksisite bildirildiğinden, bu ilaç şiddetli hastalığı olanlarda tercih edilmelidir.
Behçet hastalığı ve üveiti olan 8 vakanın 5'i tacrolimusla başarı ile tedavi edilmiştir. Bu hastalar böbrek yetmezliği, glukoz intoleransı ve elektrolit dengesizliği açısından yakından takip edilmelidir. Vaskülit ve anevrizması olan Behçet hastalarının tedavisinde ...lofosfamid kullanılabilir. ...lofosfamid tek başına oral veya ayda bir pulse iv olarak veya kortikosteroidlerle kombine verilebilir. Hastalar kemik iliği süpresyonu ve hemorajik sistit yönünden takip edilmelidir.
Sonuç olarak kompleks aft ve Behçet hastalarının tedavisinde mukokütanöz tutulum, oküler ve sistemik hastalığın sıklığı esas alınmalıdır. Başlangıçta hastalar topikal veya intralezyonel kortikosteroid ve kolşisin ile tedavi edilmeli, takiben dapson eklenmelidir. Konservatif tedaviye cevap vermeyen hastalarda talidomid, haftalık düşük doz metotreksat, veya oral prednizon tedavileri uygulanabilir. Yanlızca ciddi oküler veya sistemik hastalığı olanlar ...losporin, azotiopürin ve interferon gibi immünsüpresif ajanlarla tedavi edilmelidir.